Síndrome de DiGeorge : septiembre 2016

domingo, 18 de septiembre de 2016

Estudio realizado en la Universidad de Antioquia, en el 2011:
Germán Andreo Gallego García1; Claudia Milena Trujillo Vargas2; Carlos Guillermo Garcés Samudio3; Carlos Mario Muñetón Peña4; Julio César Orrego Arango5; José Luis Franco Restrepo6
Evaluación citogenética y de pérdida de la heterocigosidad de la región 22q11.2 en pacientes con el síndrome de DiGeorge
Disponible en : http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0121-07932011000300001

MATERIALES Y MÉTODOS:
El presente estudio se efectuó en tres pacientes con diagnóstico de SDG establecido mediante la revisión de historias clínicas y el examen físico. Los datos se consignaron en un formato que incluyó: edad, sexo, número y tipo de infecciones y hospitalizaciones, presencia de enfermedades congénitas en familiares y causas de muerte. El estudio contó con la aprobación del Comité de Bioética de la Sede de Investigaciones Universitarias de la Universidad de Antioquia y con el consentimiento informado de los padres de cada paciente, siguiendo las normas internacionales (17).
Detección de microdeleciones en la región 22q11.2 mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) en linfocitos de sangre periférica
Los núcleos en interfase se obtuvieron a partir de tres mL de sangre periférica anticoagulada con EDTA, que se incubaron con 10 mL de solución hipotónica de KCl al 0,075 M a 37 °C durante 20 minutos para promover la lisis celular; posteriormente se centrifugó a 1.000 rpm durante 10 minutos a temperatura ambiente, se retiró el sobrenadante y se procedió a fijar los núcleos con solución de fijación Carnoy (ácido acéticometanol, relación 1:3).
Para obtener núcleos en metafase, se tomó un mL de sangre anticoagulada, se diluyó en cinco mL de solución RPMI suplementada con suero fetal bovino al 10%, 200 m/mL de penicilina y 200 µ/mL de estreptomicina (RPMI completo) y se procedió a estimular las células con 20 mg/mL de fitohemaglutinina (Sigma Co, St Louis, MO). El cultivo se incubó durante 72 horas a 37 °C en 5% de CO2, luego de lo cual se agregaron 140 mL de N-deacetil-N-metilcolchicina a una concentración de 10 mg/mL (Colcemid, GIBCO, Invitrogen, Carlsbad, CA) incubando por 40 minutos adicionales a 37 °C en 5% de CO2 con el propósito de inhibir la polimerización de los microtúbulos y, así, desensamblar el huso acromático lo que genera una parada del ciclo celular en metafase. Posteriormente, el cultivo se centrifugó a 1.500 rpm durante 10 minutos a temperatura ambiente; luego se retiró el sobrenadante y las células se resuspendieron lentamente y se agregaron gota a gota 10 mL de solución hipotónica de KCl al 0,075 M precalentada para luego incubarlas a 37 ºC por 20 minutos y así promover la lisis celular. Seguidamente se hizo una nueva centrifugación a 1.500 rpm durante 10 minutos a temperatura ambiente, se retiró el sobrenadante y se procedió a fijar los núcleos con 10 mL de solución de fijación Carnoy fría (-20 ºC) aplicada gota a gota. Se incubó durante 10 minutos en hielo y se centrifugó a 1.500 rpm durante 10 minutos a 4 ºC. La preparación de metafases se almacenó a -20 ºC en solución de fijación.
En varios portaobjetos se aplicaron de manera uniforme tres gotas de la suspensión de los núcleos en interfase o metafase y se dejaron secar; las placas se almacenaron a -20 ºC hasta realizar la hibridación in situ para lo cual se emplearon las sondas SpectrumGreen™ LSI ARSA (que hibridan el gen Arilsulfatasa A, localizado en la región 22q13.3, Figura n.º 1) y SpectrumOrange™ LSI TUPLE I (que flanquea la región 3' no codificadora del gen TUPLE I y las regiones D22S553, D22S609 y D22S942, Figura n.º 1) (Vysis, Abbott Laboratories, Illinois, USA). La hibridación se llevó a cabo aplicando 10 mL de cada sonda y cubriendo inmediatamente la placa con un cubreobjetos, para incubar a 37 ºC por 16-24 horas en la oscuridad. Finalmente, se adicionaron a la placa 10 mL de colorante de contraste 4-6-diamidino-2-fenilindol (DAPI, por la sigla en inglés de 4-6-diamidino-2- phenylindol) y se hizo la lectura en un microscopio de epifluorescencia, modelo Axyskop 2 dotado con un filtro triple (DAPI/Orange/Green) y con una cámara fotográfica CCD AxioCam MRc, (Carl Zeiss MicroImaging GMBH, Göttingen, Alemania). Se contaron más de 100 núcleos por paciente.
PCR para microsatélites (PCR-STR) en la región 22q11.2
A partir de 3 mL de sangre total se hizo la extracción de ADN empleando el estuche PureGen para extracción de ADN de sangre total (PureGen Technology, CA) siguiendo las instrucciones del fabricante. El ADN se almacenó a 4 ºC hasta su uso. Los ADN de pacientes, padres y controles se sometieron a PCR para amplificar los marcadores polimórficos D22S941, D22S944 y D22S264, ubicados en la RCD (figura n.º 1) empleando los siguientes primers: D22S941 = [F- GAG GTT ACA AAG TAC ATT AAC TT], [R- CAA GAA ATG GTT GGA GCT GGT]; D22S944 = [F- CAT GTG AAA GAT GCT ACT TCC], [R- ATC CCA TGA TGC TCC TCC CCA T]; D22S264 = [F- ATT AAC TCA TAA AGG AGC CC], [RCAC CCC ACC AGA GGT ATT CC]. Las PCR se hicieron en un termociclador Geneamp® PCR system 9700 (PE Applied Biosystems, Massachusetts, USA) a partir de 50 ng de ADN genómico/individuo en un volumen total de 25 mL que contenía 10 pmol de cada primer, 4 nmol de deoxinucleótido trifosfato (dNTP) y 0,5 U de Taq polimerasa (Promega, Madison, Wisconsin, USA) en una solución tampón 1X de sulfato de amonio (Promega) bajo las siguientes condiciones: 16 mmol/L [NH4]2SO4, 67 mmol/L Tris, pH 8,8, 0,1% Tween y 1,5 mmol/L MgCl2 (Promega). Las condiciones de la PCR fueron como sigue: desnaturalización inicial a 94 ºC por 5 minutos, seguida de 30 ciclos de desnaturalización (94 ºC por 30 segundos), alineamiento (64,3 ºC por 30 segundos para D22S944 y D22S941 y 62,9 ºC para D22S264) y extensión (72 ºC por 30 segundos) (15).
Para la resolución de las bandas, los productos de PCR se resolvieron por peso molecular en un gel de poliacrilamida al 7,5% y la visualización de las bandas se hizo mediante tinción con nitrato de plata. Los protocolos de tinción se han descrito previamente (18).

RESULTADOS:
Antecedentes clínicos y características fenotípicas de los pacientes con diagnóstico de SDG
Las características fenotípicas de las tres niñas con diagnóstico de SDG se describen en la tabla n.º 1. Todas se diagnosticaron clínicamente durante los dos primeros meses de vida como SDG incompleto. Al momento de la caracterización fenotípica y genotípica, la paciente n.º 1 tenía seis años, la n.º 2, cinco años y la n.º 3, 10 meses de edad. Con respecto a los hallazgos de dismorfismo facial, se observó hipertelorismo en las tres pacientes, implantación baja del pabellón auricular en las pacientes n.º 1 y 2 y telecanto en la paciente n.º 3. Además, en la paciente n.º 1 se detectaron úvula bífida y paladar hendido con retardo del habla y en la n.º 2 se observó paladar duro ojival. En la paciente n.º 3 no se detectó ninguna anormalidad en el sistema bucofaríngeo. En las pacientes n.º 1 y 2 se identificaron cardiopatías troncoconales consistentes en interrupción del arco aórtico tipo B y comunicación interventricular con hipertensión pulmonar; en la otra paciente se identificaron transposición de grandes vasos, comunicación interauricular y ductus arterioso persistente. En las pacientes n.º 1 y 2 se obtuvo evidencia radiológica de sombra tímica reducida de tamaño. Las anormalidades metabólicas en el período neonatal consistieron en hipocalcemia (pacientes n.º 1 y 2), hiperfosfatemia (paciente n.º 1) e hipokalemia (paciente n.º 1) (tabla n.º 1). Además, se registraron anomalías no descritas anteriormente en el SDG como la hernia crural (paciente n.º 2) y la parálisis facial periférica (paciente n.º 3).
FISH para la región 22q11.2
La técnica de FISH reveló una microdeleción hemicigota en las pacientes n.º 1 y 2 en la región 22q11.2 (figura n.º 2, fotografias A y B). Considerando que el diagnóstico de SDG se basa casi exclusivamente en hallazgos clínicos y de laboratorio, estos dos casos se reclasificaron entonces como síndrome por deleción de la región 22q11.2. En la paciente n.º 3 no se pudo detectar la deleción con la sonda Tuple 1 incluso al analizar los núcleos en metafase (figura n.º 2, fotografía C). Considerando que esta sonda solo detecta deleciones proximales al centrómero dentro de la RCD, sería necesario, en el caso de la paciente n.º 3, complementar este estudio genético por FISH empleando sondas o marcadores que detecten deleciones en otras regiones de 22q11.2 y en otros cromosomas que también están asociados al SDG como el 10q13.
Confirmación de la microdeleción cromosómica en la región 22q11.2 mediante PCR para marcadores polimórficos
Se ha propuesto la PCR para marcadores microsatélites como una alternativa para la FISH en SDG, porque puede también determinar con alto poder de resolución la pérdida de heterocigosidad de estos marcadores (15). Dado que esta prueba requiere el análisis del ADN de los padres para comparar los alelos paternos y maternos con los del paciente, no solamente se puede identificar este tipo de defectos cromosómicos y el tamaño de la deleción, sino que también se puede definir el origen parental de esta cuando se sospeche segregación del defecto.
Para este análisis, evaluamos los marcadores polimórficos D22S941, D22S944 y D22S264 en las tres pacientes y en sus respectivos padres. En la paciente n.º 1 se observaron solo una banda para los dos primeros marcadores y dos bandas para el tercer marcador, en contraste con los padres, en quienes se observaron dos bandas en cada uno de los marcadores. Basados en el tamaño de las bandas se concluyó que la paciente heredó un alelo de cada marcador microsatélite de su madre, pero no de su padre. Por lo tanto, la deleción es de origen paterno. La paciente n.º 2 mostró una banda para cada uno de los marcadores, mientras que sus padres mostraron las dos bandas respectivas para cada marcador. La paciente n.º 3 presentó las dos bandas para los tres marcadores, la madre una sola banda para el marcador D22S944 y el padre una sola banda para el marcador D22S264 (figura n.º 3).
En resumen, los resultados sugieren que la paciente n.º 1 es hemicigoto para los marcadores ubicados entre el LCR-A y LCR-B lo cual confirma el resultado de FISH para detectar la deleción. No obstante, en la paciente n.º 2, debido a que los padres presentaban alelos de un tamaño molecular similar para los tres marcadores microsatélites evaluados, no fue posible definir si era homocigoto para los alelos de los microsatélites estudiados o presentaba la deleción. En la paciente n.º 3 no se observó la microdeleción porque es heterocigoto para cada marcador, un resultado que está de acuerdo también con los resultados del FISH.

DISCUSIÓN:
Las aberraciones en la región 22q11 constituyen una de las alteraciones cromosómicas más comunes en humanos y llevan a fenotipos complejos que las convierten en un problema de salud pública importante. Un diagnóstico temprano de la deleción 22q11 en niños con enfermedad cardiovascular congénita permite la detección rápida de las características no cardíacas asociadas para su adecuado tratamiento como también para hacer una consejería genética apropiada.
En el presente estudio se hizo una caracterización citogenética y molecular de tres niñas diagnosticadas clínicamente con SDG incompleto. Cabe resaltar que a pesar de haber hecho el diagnóstico de SDG en los primeros meses de vida, las pacientes n.º 1 y 2 solo pudieron acceder a la caracterización citogenética y molecular del defecto a los seis y cinco años de vida, respectivamente. Esto se debe probablemente a que no se dispone de la prueba FISH para detectar defectos en SDG en casi ninguna de las entidades de salud del país. Por lo tanto, es muy importante diseñar estrategias de diagnóstico genético de SDG que sean rápidas, fáciles de efectuar y económicas para que faciliten los estudios genéticos para este síndrome.
La caracterización fenotípica detallada de las pacientes incluidas en este estudio reveló que las tres tenían los defectos cardíacos comúnmente asociados con el SDG y, lo que es importante, se identificaron dos anormalidades que no habían sido informadas previamente en este síndrome: la hernia crural y la parálisis facial periférica. En las tres pacientes se buscaron microdeleciones en la región 22q11.2 mediante la técnica de FISH pero solo en las pacientes n.º 1 y 2 se encontró la microdeleción por esta técnica; entonces, de acuerdo con la nomenclatura actualmente empleada, estos dos casos se reclasifican como pacientes con síndrome por deleción en la región 22q11.2. Los padecimientos en la paciente n.º 3 se siguen denominando SDG hasta que se detecte su causa genética. Debido a que la sonda Tuple 1 solo detecta deleciones proximales al centrómero dentro de la región crítica del SDG, es necesario complementar este estudio genético empleando otras sondas o marcadores que detecten deleciones en regiones distales y adyacentes y en otros cromosomas que también están asociadas a SDG. Según lo propuesto como alternativa al uso de FISH, la PCR para amplificar marcadores microsatélites puede identificar los defectos genéticos en el SDG y revelar el origen parental y el tamaño de la deleción. En un estudio llevado a cabo con PCR empleando los marcadores D22S941 y D22S944 ubicados entre los LCR-A y -B, y el marcador D22S264 ubicado entre LCR-B y -C, Pereira y colaboradores (15) definieron índices de heterocigosidad para estos tres marcadores (D22S941 y D22S944 con cinco alelos y D22S264 con seis alelos) de 70,8%, 80,4% y 70,4%, respectivamente. Basados en estos datos, los autores calcularon que la PCR-STR usando estos tres marcadores polimórficos tendría un 98% de especificidad para detectar los defectos genéticos en 22q11. En el presente estudio se amplificaron estos microsatélites en ADN de tres pacientes con diagnóstico de SDG y en sus padres. Debido a que el tamaño de las bandas le restó informatividad a los alelos, para la paciente n.º 2 es necesario ampliar el estudio con más microsatélites informativos ubicados en la región 22q11.2, o bien acoplar a este método estudios de cromatografía, que permitan determinar con mayor exactitud el tamaño molecular de cada uno de los alelos parentales y así definir el tamaño de la deleción. Para la paciente n.º 3 también sería importante ampliar el estudio genético en 22q11.2 con más microsatélites ubicados distales al centrómero y entre los LCR B, C y D, para definir si presenta una de las deleciones atípicas en SDG. Sin embargo, mediante esta técnica de PCR se logró establecer que la paciente n.º 1 presentó la segunda deleción de mayor incidencia en el SDG (deleción de 1,5 Mb proximal al centrómero, dentro de la RCD).
Es importante también anotar que la paciente n.º 3 en quien no se pudieron detectar alteraciones en la región cromosómica 22q11 ni por FISH, ni por PCR-STR, se diferencia clínicamente de las otras dos pacientes, pues no presenta alteraciones en el sistema bucofaríngeo ni en el timo, ni había evidenciado defectos neurológicos o alteraciones iónicas que pudieran sugerir un defecto en la glándula paratiroides. Además, sus defectos cardíacos eran diferentes a los de las pacientes n.º 1 y 2. Aunque se ha demostrado que es difícil hacer una correlación genotipo/fenotipo en el SDG, nuestro estudio enfatiza la necesidad de efectuar el diagnóstico genético y establecer el tamaño de la deleción en el SDG. Esta información podría contribuir de manera importante a definir los diferentes genes implicados en las diversas manifestaciones clínicas en SDG.
Proponemos entonces el uso de la PCR-STR como ayuda diagnóstica para rastrear deleciones en la región 22q11.2 en pacientes con evidencia clínica de SDG. Ampliando el número de microsatélites evaluados y adaptando esta técnica a métodos cromatográficos que permitan definir con mayor exactitud los alelos presentes tanto en los padres como en los pacientes sospechosos, la PCR-STR podría ser una alternativa más fácil, más económica e igualmente confiable para los estudios genéticos en SDG además de permitir caracterizar el origen parental y el tamaño de las deleciones en comparación con el FISH, que en estos momentos es el estándar de oro para los estudios genéticos en este síndrome.

Genética del Síndrome de DiGeorge

Las bases genéticas de la enfermedad son claras e implica una deleción en el cromosoma 22, región 22q11.2, producido por un error en la meiosis. La deleción del cromosoma 22 también se conoce como síndrome velocardiofacial, catch 22 o síndrome Shprintzen, y afecta a uno de cada 4,000 nacidos vivos. El síndrome en el sexo masculino es dos veces más frecuente que en el sexo femenino. La mayoría de los casos son esporádicos, pero también ocurren de forma autosómica recesiva, autosomica dominante ó ligada al crómosoma X.En la mayoría de los casos de síndrome de DiGeorge, la deleción está mediada por recombinación homóloga entre estas repeticiones bajo número de copias Dentro de esta región es la eliminación de un gen clave para el desarrollo de los vertebrados temprano, TBX1. Haploinsuficiencia de TBX1 es responsable de los principales fenotipos que se ven en las personas con síndrome de DiGeorgela variabilidad de las características fenotípicas con una deleción de TBX1 sugiere que la interacción alterada con genes aguas abajo y efectos ambientales también afecta a la presentación de la enfermedad.

http://oncofertility.northwestern.edu/resources/digeorge-syndrome-22q112-deletion-syndrome

Características físicas y morfológicas del síndrome de DiGeorge

La deleción en el cromosoma afecta a casi todos los sistemas en el organismo y puede
causar una gran variedad de problemas de salud. No existen dos personas que tengan
los mismos síntomas aunque ambos tengan el mismo síndrome y no todos los que
tienen la deleción están afectados de la misma forma. Un órgano dado puede no estar
involucrado, o estar involucrado de una manera tan ligera que el órgano aparenta ser
normal. La gravedad será diferente en cada persona.
Es así que aunque no todas están presentes ni de la misma manera, las características
clave de este síndrome incluyen. La
• Defectos del corazón
• Dificultades para alimentarse y digestivos
• Deficiencia del sistema inmunitario
• Retraso en el crecimiento y desarrollo
• Anomalías en el paladar
• Problemas renales
• Pérdida de la audición
• Disminución del nivel de calcio y otros problemas endócrinos
• Problemas de comportamiento, emocionales y psicóticos.
Su amplio rango de manifestaciones se resume en el acrónimo del idioma inglés
C.A.T.C.H.22:
C: “Cardiac defects”: Defectos cardíacos. Cardiopatía congénita conotruncal
A: “Abnormal facies”: Facies anormal, dismórfica
T: “Thymic hipoplasia”: Hipoplasia timo
C: “Cleft palate”: Paladar hendido.
H: “Hypocalcemia”: Hipocalcemia por hipoparatiroidismo
22: Deleción del cromosoma 22.
Apariencia Facial: Los niños afectados pueden tener un paladar muy alto y/o hendido y
la úvula (campanilla) puede estar dividida en dos, los músculos del paladar suave no
están unidos en la parte media y se puede sentir un espacio entre el paladar suave y el
duro.
La mandibula está subdesarrollada (micrognatia), los bordes laterales de la punta de la
nariz son pequeños; los ojos inclinados hacia abajo y separados, implantación baja de
las orejas y porciones defectuosas de las partes superiores de los lóbulos de las orejas
y anormalidades del oído medio. Facies asimétrica (las dos mitades de la cara no son
iguales) y la voz es nasal. Estas características faciales varían en gran medida de un
niño a otro y pueden no ser muy prominentes en muchos niños afectados.
Defectos del corazón: Los afectados pueden tener una variedad de defectos del
corazón, en particular en los vasos sanguíneos que salen de este órgano: la aorta y la
arteria pulmonar, entre estos podemos mencionar la Tetralogía de Fallot (con 4
diferentes malformaciones del corazón), atresia de la válvula pulmonar, problema con
la pared que divide a los ventrículos (septum) y otros.
La corrección quirúrgica o estabilización de estos defectos es la primera prioridad
aunque pueden ocurrir desastres cuando únicamente se ha diagnosticado el defecto
sin tomar en cuenta la posibilidad de que sea parte del síndrome de supresión del
cromosoma 22q11.2. Los defectos del corazón son de gravedad variable, en algunos
casos pueden ser leves o no existir y en otros, pueden ser causa de muerte.
Anormalidades de la glándula paratiroidea: Los niños afectados pueden presentar
glándulas paratiroideas pequeñas o ausentes (hipoparatiroidismo primario). Las
paratiroides son pequeñas glándulas que se encuentran en el cuello cerca de la
glándula tiroides (de ahí el nombre “paratiroides”).
Los niños afectados pueden presentar glándulas paratiroideas pequeñas o ausentes
(hipoparatiroidismo primario).
Una de sus funciones es controlar los niveles de calcio sanguíneo por lo que los niños
con el Síndrome de supresión del cromosoma 22q11.2, pueden tener problemas para
mantener los niveles normales de calcio y esto puede provocar que sufran
convulsiones (tetania hipocalcémica) o incluso la muerte en el primer y segundo mes
de vida.
La hipocalcemia puede ser de diferente grado: neonatal severa, prolongada leve,
tardía, sublatente o subclínica según la persona afectada y a veces puede evolucionar
en un mismo individuo. El defecto paratiroideo puede volverse menos severo con el
tiempo.
Anormalidades de la glándula timo: Si los bebés sobreviven a los defectos cardiacos y a
las convulsiones de los primeros meses, pueden mostrar aumento en la susceptibilidad
a las infecciones incluyendo neumonía, diarrea infecciosa y algodoncillo severo. Esta
inmunodeficiencia primaria (o incapacidad para luchar contra las infecciones por
bacterias, virus u hongos) es una larga y difícil batalla en esta anomalía. La causa de
esto se debe a un déficit de células T causado por el subdesarrollo o ausencia de una
glándula que casi nadie conoce llamada Timo.
La glándula Timo se encuentra normalmente en la parte superior del frente del tórax.
Sin embargo, el timo comienza su desarrollo en la parte superior del cuello durante los
primeros tres meses de desarrollo en el útero. Al ir madurando y creciendo el timo,
este cae al tórax a su lugar final debajo del hueso del pecho y encima del corazón.
Anormalidades de la glándula timo: Si los bebés sobreviven a los defectos cardiacos y a
las convulsiones de los primeros meses, pueden mostrar aumento en la susceptibilidad
a las infecciones incluyendo neumonía La glándula Timo se encuentra normalmente en
la parte superior del frente del tórax. Sin embargo, el timo comienza su desarrollo en la
parte superior del cuello durante los primeros tres meses de desarrollo en el útero.
Es relativamente grande en la infancia y después empieza a encoger y desaparece. Si
se le llegara a quitar el Timo a un adulto, no pasaría nada, sin embargo, si se hace en
un recién nacido, se le puede provocar una inmunodeficiencia. En este Síndrome
puede haber agenesia (ausencia) o disminución en el desarrollo del Timo y, como ya lo
mencionamos, los infantes y niños afectados pueden tener anormalidades en el timo
que varían de individuo a individuo.
El timo controla el desarrollo y maduración de un tipo de linfocitos, los linfocitos T
–son glóbulos blancos encargados de la inmunidad adquirida- (la “T” es por “Timo”).
Los linfocitos T son esenciales para resistir a ciertas infecciones por virus y hongos. Los
linfocitos T ayudan también a los linfocitos B a desarrollarse en células plasmáticas y
producen inmunoglobulinas o anticuerpos.
El Timo es como la escuela de los linfocitos (un tipo de glóbulos blancos), es aquí
donde aprenden a reconocer y responder a las infecciones. En la mayoría de los niños
afectados los linfocitos llegan eventualmente a aprender cuál es su “quehacer o
función” y eventualmente mejoran la inmunodeficiencia.
Anormalidades del sistema digestivo: puede haber atresia del esófago (el esófago está
cerrado y no comunica hacia el estómago), fístula traqueo-esofágica (comunicación
entre el esófago y la tráquea), divertículo de Meckel, ano imperforado (no existe el
orificio anal), constipación.
Anormalidades del Sistema neurológico: puede haber holoprosencefalia (causada por
la falta de división del lóbulo frontal del cerebro del embrión para formar los
hemisferios cerebrales bilaterales -las mitades izquierda y derecha del cerebro-,
causando defectos en el desarrollo de la cara y en la estructura y el funcionamiento del
cerebro),meningocele (protrusión de las meninges a través de un defecto óseo en el
cráneo o la columna vertebral) o hidrocefalia (condición en la que la principal
característica es la acumulación excesiva de líquido en el cerebro).
La afectación del desarrollo neuromadurativo abarca desde lo motriz hasta lo
intelectual. El 50% de los pacientes muestran retraso mental moderado. En todos los
casos se encuentran trastornos del aprendizaje, que compromete el área de
matemáticas, la comprensión de textos, especialmente los conceptos abstractos.
Muestran también pobre integración social en cantidad y calidad. Exhiben
comportamientos extremos: desinhibición e impulsividad o timidez y seriedad. Entre la
adolescencia y la vida adulta suelen mostrar déficit atencionales con hiperactividad y
desórdenes psiquiátricos: trastornos bipolares, psicosis y reacciones fóbicas.
En la historia natural de la enfermedad se han descrito tres fases evolutivas: una
primera infancia turbulenta, caracterizada por la anomalía cardíaca y disfagia, las que
libradas a su evolución pueden conducir al desarrollo de fallo pulmonar; también
reflujo gastroesofágico, apneas obstructivas (suspensión de la respiración por
obstrucción de la vía respiratoria) del sueño e infecciones respiratorias altas.
Más tarde el niño muestra compromiso auditivo, del lenguaje, de aprendizaje y
alteración del crecimiento. Finalmente, como adolescente y adulto evidencia
trastornos de personalidad, de la escolaridad y del comportamiento.
Otras: En el habla, por disfunción del paladar, se describe: retraso del desarrollo del
lenguaje. Los niños afectados tienen además un riesgo incrementado para anomalías
oculares y del tracto urinario y genital.
La hipoplasia (falta de desarrollo) de la faringe (40% de las deleciones 22q11) produce
otitis (inflamación del oído) media recurrente e hipoacusia (disminución de la
audición) conductiva.
El síndrome de DiGeorge se caracteriza por hipocalcemia neonatal, que puede
presentarse como tetania o convulsiones, debido a la hipoplasia de las glándulas
paratiroides, y la susceptibilidad a la infección debido a un déficit de células T. El déficit
inmunitario es causada por la hipoplasia o aplasia de la glándula del timo. Una
variedad de malformaciones cardíacas se observan, en particular, que afectan el tracto
de salida. Estos incluyen la tetralogía de Fallot, tipo B, arco aórtico interrumpido, el
tronco arterioso, el arco aórtico derecho y arteria subclavia derecha aberrante. En la
infancia, micrognatia pueden estar presentes. Las orejas se establecen normalmente
bajo y deficiente en el diámetro vertical con el plegamiento anormal del pabellón
auricular. Telecanto con fisuras palpebrales cortas se ve. Ambos ojos rasgados hacia
arriba y hacia abajo se han descrito. El surco nasolabial es corto y la boca
relativamente pequeña. En los niños mayores de esa edad las características de
síndrome de solapamiento Shprintzen (síndrome velocardiofacial) con una nariz
bulbosa bien y punta de la nariz cuadrada y habla hipernasal asociadas con fisura
palatina submucosa o manifiesta. Los casos que presenten más tarde tienden a tener
un espectro más leves de defecto cardíaco con defecto septal ventricular es común.
La baja estatura y variable de leve a moderada dificultades de aprendizaje son
comunes. Una variedad de trastornos psiquiátricos se han descrito en una pequeña
proporción de casos de adultos del síndrome velocardiofacial. Estos han incluido la
esquizofrenia paranoide y trastorno depresivo mayor. Características clínicas visto con
menos frecuencia incluyen el hipotiroidismo, el labio leporino, y la sordera.
BIBLIOGRAFIA:

http://infogen.org.mx/sindrome-de- delecion-del- cromosoma-22q11- 2-tambien-llamado-sindrome- de-digeorge- y-sindrome- velo-cardio- facial/

http://s3ca250000827b8e2.jimcontent.com/download/version/1343994359/module/6

389481585/name/S%C3%ADndrome%20de%20DiGeorge%3B%20DGS%20

%20Resultados%20de%20OMIM.pdf

Sindome de DiGeorge Histologia

El Síndrome DiGeorge es una enfermedad de inmunodeficiencia primaria causada por el desarrollo anormal de ciertas células y tejidos del cuello durante el crecimiento y diferenciación del feto. Como parte del defecto de desarrollo, la glándula del timo puede ser afectada y la función de los linfocitos T impedida. (1)
La glándula timo se encuentra normalmente en la parte superior del frente del tórax. Sin embargo, el timo comienza su desarrollo en la parte superior del cuello durante los primeros tres meses de desarrollo en el útero. Al ir madurando y creciendo el timo, este cae al tórax a su lugar final debajo del hueso del pecho y encima del corazón. El timo controla el desarrollo y maduración de un tipo de linfocitos, los linfocitos T. Los linfocitos T son esenciales para resistir a ciertas infecciones por virus y hongos. Los linfocitos T ayudan también a los linfocitos B a desarrollarse en células plasmáticas y producen inmunoglobulinas o anticuerpos. Los pacientes con el Síndrome DiGeorge pueden presentar defectos en las funciones de sus linfocitos T, y como resultado, tienen una mayor susceptibilidad a infecciones por virus, hongos y bacterias. De la misma forma que en otros defectos en el Síndrome DiGeorge, los defectos de los linfocitos T varían de paciente a paciente. (1)
Los pacientes afectados también pueden presentar glándulas paratiroideas subdesarrolladas (hipoparatiroidismo). Las paratiroides son pequeñas glándulas que se encuentran en el cuello cerca de la glándula tiroides (de ahí el nombre “paratiroides”). Funcionan para controlar el metabolismo normal y los niveles de calcio sanguíneo. Los niños con el Síndrome DiGeorge pueden tener problemas en mantener los niveles normales de calcio, y esto puede provocar que sufran ataques (convulsiones). En algunos casos, la anormalidad paratiroidea es relativamente ligera o no se presenta. El defecto paratiroideo puede volverse menos severo con el tiempo. (1)
El síndrome de deleción 22q11 es un cuadro de anomalía del desarrollo caracterizado por una haploinsuficiencia de una región genómica por deleción de tres megabases en el cromosoma 22q11 y se asocia a una variedad de fenotipos clínicos que incluyen el Síndrome de DiGeorge, el Síndrome velocardiofacial, la anomalía facial conotruncal y defectos cardíacos congénitos esporádicos o familiares. (2)
La región 22q11 contiene genes que juegan un papel importante, durante la embriogénesis, en el desarrollo normal de los órganos derivados de la tercera y cuarta bolsa faríngea, el timo, las glándulas paratiroideas y la estructura conotruncal del corazón. Entre estos genes se incluyen algunos factores de trascripción involucrados en el desarrollo cardíaco. El fenotipo más grave lo constituye el síndrome de DiGeorge, descrito en 1965, que incluye la implantación baja de orejas, fi ltrum corto, telecantus con fi suras palpebrales cortas, hipocalcemia por hipoplasia paratiroidea, defectos en el tracto de salida del corazón (ej., tetralogía de Fallot) y déficit inmunológico, principalmente de células T por hipoplasia del timo8 . El Síndrome Velocardiofacial, conocido también como Síndrome de Shprintzen, combina anomalías cardíacas con una apariencia facial inusual, paladar hendido -a menudo submucoso-, baja talla y dedos largos, delgados e hiperextensibles. La facies se caracteriza por una nariz prominente, bulosa y alas nasales hipoplásicas, micrognatia, microcefalia y ocasionalmente anomalías oculares. El retardo mental, definido como un coeficiente intelectual menor a 70, está presente en un 50% de los casos y es usualmente leve. Los rasgos clínicos pueden ser muy variables. (2)
Existe un considerable sobrelapamiento con el Síndrome de DiGeorge, la mayoría de los pacientes tienen la deleción 22q11 a nivel molecular. La importancia de una correcta fenotipificación de los afectados con la deleción 22q11 radica en el pronóstico resultante, dado que en el caso más severo, el Síndrome de DiGeorge, la sobrevida puede estar seriamente comprometida por la hipocalcemia de difícil corrección y un compromiso inmunológico importante que se complica con infecciones severas; mientras que en el Síndrome Velocardiofacial el cuadro clínico puede ser menos severo. La dificultad en la fenotipificación se hace evidente cuando se presentan las formas sobrelapadas y no se puede establecer con facilidad el síndrome correspondiente.(2)
La identificación temprana es la base fundamental para lograr un abordaje oportuno y para ello la hipocalcemia, las cardiopatías complejas o las facies anormales asociadas con múltiples malformaciones deberán ser los signos de alerta para la sospecha temprana del síndrome de deleción 22q11. Una correcta semiología para la rápida identificación de malformaciones mayores y menores deberá ser sustentada por un adecuado entrenamiento de un equipo multidisciplinario. (2)

BIBLIOGRAFIA:

(1)Primary Immune. (2011). Obtenido de https://primaryimmune.org/wp-content/uploads/2011/04/El-S%C3%ADndrome-DiGeorge.pdf

(2) Pablo Mattos Navarro, Igor Salvatierra Frontalilla, Andrés Bartos Miklos. Síndrome de delección 22q11, a propósito de un caso. 2007.

RESPUESTA INMUNOLOGICA EN LABIO Y PALADAR FISURADO

INTRODUCCION

El labio y paladar fisurado es una alteración que se presenta durante el periodo embrionario y se caracteriza por afectar la apariencia del tercio medio e inferior de la cara. Se ha evidenciado como una hendidura que abarca desde el labio superior hasta la base de la nariz; por otro lado, el paladar hendido puede ser lateral o bilateral. Estos defectos congénitos pueden ser transmitidos de uno o de ambos padres, pero pueden presentarse casos en que los genes de los padres presenten buenas características y que influyan los malos hábitos de la madre como el consumo de bebidas alcohólicas, sustancias sicoactivas u otras toxinas.

Estas alteraciones tienen como consecuencias problemas psicológicos, problemas estéticos, problemas de salud, afectaciones del habla, alimentación, y en casos extremos presentar infecciones auditivas frecuentes, es por esta razón que esta afectación debe ser tratada por varios especialistas. Para ubicar a los pacientes.

El labio y paladar fisurado, no se puede clasificar como una enfermedad de primera línea, ya que es uno de los signos clínicos más comunes, derivados de otras síndromes y enfermedades. Los síndromes pueden presentar características clínicas de inmunodeficiencia, disminuyendo el número de linfocitos T en la sangre periférica, lo que provocaría una serie de infecciones recurrentes al avanzar la edad. Por lo anterior y como proceso de aprendizaje, es importante reconocer e identificar los diferentes síndromes que presentan como signo clínico, labio y paladar fisurado, ya que como futuros odontólogos debemos conocer que causa estas alteraciones en la cavidad oral, de igual manera, saber que tratamientos usar para sus frecuentes infecciones y cómo reacciona el sistema inmune frente a estos.

METODOLOGIA

Se realizó una revisión avanzada de literatura en la base de datos biomedical Pubmed del Centro Nacional para Información Biotecnológica (NCBI) de los Estados Unidos, utilizando los siguientes descriptores en ciencias de la salud: velocardiofacial síndrome, DiGeorge síndrome: the cromosome 22q11.2 deletion síndromes. Immunologic features of chromosome 22q11.2 deletion syndrome (DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome), Early development of immunity in diGeorge síndrome Anna Šedivá1ADEFG, Jiøina Bartůňková1AG, Radana Zachová1B, Andrea Poloučková1B, Ondřej Hrušák1BC, Aleš Janda1BCEF, Eduard Kočárek2BCD, Drahuše Novotná2BC, Kamila Novotná2BC, Tibor Klein3B Med Sci Monit, 2005; 11(4): WWW.MEDSCIMONIT.COM PMID: 15795698. Todas las referencias que cumplieron con los criterios de búsqueda limitada por tópicos, idioma inglés, tipo de artículo review, sin límite por género y edad fueron tenidas en cuenta para la obtención de los artículos en texto completo formato PDF. Se consultaron las casas editoriales de procedencia de los mismos, a saber, Springler, Blackwell Publishing, Elsevier, además de las bases de datos científicas de revistas indexadas: ScienceDirect y Embase. Se realizó una revisión exploratoria/narrativa de la literatura recopilada.

Síndrome de DiGeorge:

También conocido como síndrome de delecion del cromosoma 22q11.2 .

Este síndrome de delecion cromosomal se ve en uno de cada 3.900 a uno de cada 9.700 niños, el individuo nace normalmente con una anomalía cardiaca y conotrulcal inmunodeficiencia leve a moderada. Retraso en el desarrollo, dismorfias faciales, la disfunción del paladar y dificultades de alimentación que se observan en la mayoría de los individuos con este síndrome. A mediados de la década de 1960, un endocrinólogo llamado Dr. Angelo DiGeorge reconoció que un grupo particular de características clínicas se presentaban juntas con frecuencia, incluyendo las siguientes:

hipoparatiroidismo (hipofunción de la glándula paratiroides), que produce hipocalcemia (bajo nivel de calcio en sangre)
hipoplasia (subdesarrollo) timo o ausencia del timo, que se traduce en problemas con el sistema inmunológico
defectos cardíacos conotruncales (es decir, tetralogía de Fallot, arco aórtico interrumpido, defectos del tabique ventricular, anillos vasculares)
labio leporino y / o paladar

Además, algunos niños con el síndrome han sido diagnosticados previamente con el síndrome Opitz G / BBB o síndrome cardiofacial de Cayler. Los médicos ahora entienden que estos trastornos comparten la misma causa genética como el síndrome de deleción 22q11.2

Este síndrome se produce por una alteración en el desarrollo del tercero y el cuarto arco branquial, debido presumiblemente a defectos con la migración de células derivadas de la cresta neural.

Se dice que las implicaciones quirúrgicas del síndrome no se conocen completamente pero que el riesgo quirúrgico es bajo en la mayoría de los pacientes. Las cuestiones que afectan a la atención clínica de los pacientes antes de la cirugía son dos: El monitoreo de las concentraciones de calcio sérico y la identificación de una inmunodeficiencia grave. Los bajos conteos de células T se observan, en la mayoría de los bebes se produce una disminución leve a moderada de células T, y no necesita una atención específica durante la cirugía o la recuperación de la cirugía. Se dice que menos del 1 % de los pacientes con el síndrome de DiGeorge se cree que no tienen células T , y que estos pacientes son poco frecuentes pero necesitan una protección contra alguna infección y los productos sanguíneos , ya que los productos sanguíneos que contienen linfocitos pueden inducir la enfermedad de injerto contra huésped en pacientes sin células T .

Los individuos con este síndrome con frecuencia tienen las principales características fenotípicas que son malformaciones congénitas del corazón hipoparatiroidismo y ausencia del timo. Los individuos con ausencia de timo y una profunda ausencia de linfocitos T en la sangre se han descrito que tienen el síndrome de DiGeorge parcial.

Varios centros han medido la función del timo en pacientes diagnosticados con el síndrome de DiGeorge sobre la base de las características clínicas o de la detección de la delecion 22q11.2. Aunque una gran proporción de pacientes tiene un timo ausente o hipoplásico en el momento de la cirugía cardíaca, la mayoría parece tener sólo un defecto inmunológico menor. Estudios informaron que los pacientes muestran una reducción en la media de la proporción y el número de las células T CD3 + y células T auxiliares CD4 + en comparación con la de los controles de la misma edad. La función de las células T, medida por la incorporación de H 3 -timidina para cuantificar la proliferación de linfocitos después de la estimulación con factores que actúan en el ciclo celular estimulando la división celular, es generalmente normal. Una característica adicional es la proporción más amplia de células B (CD19 +), células T asesinas naturales (CD16 + CD56 +) en los pacientes en comparación con los controles A pesar de que la tasa de disminución de los números de células T en los pacientes con síndrome de deleción 22q11.2 cromosoma es más lenta que es la de los controles, la población de células T es menor que es la de los controles sanos durante toda la infancia.

BIBLIOGRAFIA:

http://www.uchicagokidshospital.org/online-library/content=S04885
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17950858
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(07)61601-8/fulltext?_eventId=login
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?cmd=Search&term=In+Vivo%5BJour%5D+AND+18%5BVolume%5D+AND+603%5Bpage%5D

Anatomia del Sindrome Digeorge

Anormalidad o ausencia congenita del timo, paratiroides y sus grandes vasos

Facies anormal, biomorfica: longitud del surco nasolabial, el tamaño de la boca y el grosor de los labios son variables. Nariz prominente con punta nasal bulbosa y ancha

Malformaciones palatinas

Paladar hendido

Anormalidades del oído medio, orejas con implantación baja, hélix engrosada

Defectos congénitos del corazón

Malformaciones de la vía aérea y digestiva

Alteraciones en el macizo craneofacial

Déficit del desarrollo neuromadurativo que abarca desde la esfera motriz hasta la intelectual.

Retraso del desarrollo del lenguaje

Anormalidades oculares.